يلعب دورا بالإصابة بالسرطان.. فوز عالمين أميركيين بجائزة نوبل للطب لاكتشافهما الحمض النووي الريبوزي الدقيق

قالت الهيئة المانحة لجائزة نوبل -اليوم الاثنين- إن العالمين فيكتور أمبروس وجاري روفكون فازا بجائزة نوبل للطب لعام 2024 لاكتشافهما الحمض النووي الريبوزي الدقيق (ميكرو آر إن إيه) ومعرفة دوره في تنظيم الجينات.

وقالت جمعية نوبل في بيان صحفي إن الجائزة لهذا العام تكرم عالمين لاكتشافهما إن تنظيم نشاط الجينات هو أحد المبادئ الأساسية التي تحكم كيفية تنظيم نشاط الجينات.

وأضافت أنه يمكن تشبيه المعلومات المخزنة داخل كروموسوماتنا بدليل التعليمات لجميع الخلايا في أجسامنا. تحتوي كل خلية على نفس الكروموسومات، وبالتالي تحتوي كل خلية على نفس مجموعة الجينات ونفس مجموعة التعليمات بالضبط. ومع ذلك، فإن أنواع الخلايا المختلفة، مثل خلايا العضلات والأعصاب، لها خصائص مميزة للغاية. كيف تنشأ هذه الاختلافات؟ تكمن الإجابة في تنظيم الجينات، والذي يسمح لكل خلية باختيار التعليمات ذات الصلة فقط. وهذا يضمن أن المجموعة الصحيحة فقط من الجينات نشطة في كل نوع من الخلايا.

كان فيكتور أمبروس وجاري روفكون مهتمين بكيفية تطور أنواع الخلايا المختلفة. لقد اكتشفا الحمض النووي الريبوزي الدقيق microRNA، وهي فئة جديدة من جزيئات آر أن إيه RNA الصغيرة التي تلعب دورا حاسما في تنظيم الجينات. كشف اكتشافهما الرائد عن مبدأ جديد تماما لتنظيم الجينات والذي تبين أنه ضروري للكائنات متعددة الخلايا، بما في ذلك البشر. من المعروف الآن أن الجينوم البشري يشفر أكثر من ألف حمض نووي ريبوزي دقيق.

التنظيم الأساسي

تركز جائزة نوبل لهذا العام على اكتشاف آلية تنظيمية حيوية تستخدم في الخلايا للتحكم في نشاط الجينات. تتدفق المعلومات الجينية من الحمض النووي إلى الرنا المرسال (mRNA)، عبر عملية تسمى النسخ، ثم إلى الآلية الخلوية لإنتاج البروتين. هناك، يتم ترجمة الرنا المرسال بحيث يتم تصنيع البروتينات وفقا للتعليمات الجينية المخزنة في الحمض النووي. منذ منتصف القرن العشرين، أوضحت العديد من الاكتشافات العلمية الأساسية كيفية عمل هذه العمليات.

تتكون أعضاؤنا وأنسجتنا من العديد من أنواع الخلايا المختلفة، وكلها تحتوي على معلومات وراثية متطابقة مخزنة في الحمض النووي الخاص بها. ومع ذلك، تعبر هذه الخلايا المختلفة عن مجموعات فريدة من البروتينات. كيف يكون هذا ممكنا؟ تكمن الإجابة في التنظيم الدقيق لنشاط الجينات بحيث تكون المجموعة الصحيحة فقط من الجينات نشطة في كل نوع خلية محدد. وهذا يمكن، على سبيل المثال، خلايا العضلات، وخلايا الأمعاء، وأنواع مختلفة من الخلايا العصبية من أداء وظائفها المتخصصة. بالإضافة إلى ذلك، يجب ضبط نشاط الجينات باستمرار للتكيف مع الوظائف الخلوية للظروف المتغيرة في أجسامنا وبيئتنا. إذا حدث خطأ في تنظيم الجينات، فقد يؤدي ذلك إلى أمراض خطيرة مثل السرطان أو السكري أو المناعة الذاتية. لذلك، كان فهم تنظيم نشاط الجينات هدفا مهما لعقود عديدة.

في الستينيات، تبين أن البروتينات المتخصصة، المعروفة باسم عوامل النسخ، يمكن أن ترتبط بمناطق محددة في الحمض النووي وتتحكم في تدفق المعلومات الجينية من خلال تحديد الرنا المرسال التي يتم إنتاجها. منذ ذلك الحين، تم تحديد الآلاف من عوامل النسخ، وكان يعتقد لفترة طويلة أن المبادئ الرئيسية لتنظيم الجينات قد تم حلها. ولكن في عام 1993، نشر الحائزون على جائزة نوبل لهذا العام نتائج غير متوقعة تصف مستوى جديدا من تنظيم الجينات، والذي تبين أنه مهم للغاية ومحفوظ طوال التطور.

البحث على دودة صغيرة يؤدي إلى اختراق كبير

في أواخر الثمانينيات، كان فيكتور أمبروس وجاري روفكون يعملان في مختبر روبرت هورفيتز، الذي حصل على جائزة نوبل في عام 2002، إلى جانب سيدني برينر وجون سولستون. في مختبر هورفيتز، درسوا دودة أسطوانية متواضعة نسبيا يبلغ طولها 1 مم، واسمها ربداء رشيقة C. elegans. .

على الرغم من صغر حجمها، تمتلك دودة الربداء الرشيقة C. elegans العديد من أنواع الخلايا المتخصصة مثل الخلايا العصبية والعضلية الموجودة أيضا في الحيوانات الأكبر حجما والأكثر تعقيدا، مما يجعلها نموذجا مفيدا للتحقيق في كيفية تطور الأنسجة ونضجها في الكائنات متعددة الخلايا. كان أمبروس وروفكون مهتمين بالجينات التي تتحكم في توقيت تنشيط البرامج الجينية المختلفة.

درس الباحثون سلالتين متحولتين من الديدان، لين-4 lin-4 ولين-14 lin-14، أظهرتا عيوبا في توقيت تنشيط البرامج الجينية.

أراد الفائزان بالجائزة تحديد الجينات المتحولة وفهم وظيفتها. كان أمبروس قد أظهر سابقا أن جين لين-4 lin-4 يبدو أنه منظم سلبي لجين لين-14 lin-14. ومع ذلك، لم يكن معروفا كيف تم حظر نشاط lin-14. كان أمبروس وروفكون مهتمين بهذه الطفرات وعلاقتها المحتملة وشرعوا في حل هذه الألغاز.

قام فيكتور أمبروس بتحليل الطفرة في جين لين-4 في مختبره الذي تم إنشاؤه حديثا في جامعة هارفارد. سمح رسم الخرائط المنهجي باستنساخ الجين وأدى إلى اكتشاف غير متوقع. أنتج جين لين-4 جزيء حمض نووي ريبوزي قصير بشكل غير عادي يفتقر إلى شفرة لإنتاج البروتين. أشارت هذه النتائج المدهشة إلى أن هذا الحمض النووي الريبوزي الصغير من لين-4 كان مسؤولا عن تثبيط لين-14. فكيف قد يحدث هذا؟

في الوقت نفسه، حقق جاري روفكون في تنظيم جين لين-14 في مختبره الذي تم إنشاؤه حديثا في مستشفى ماساتشوستس العام وكلية الطب بجامعة هارفارد. وعلى النقيض من الطريقة التي كان معروفا بها آنذاك أن تنظيم الجينات يعمل، فقد أظهر روفكون أن إنتاج الرنا المرسال  من جين لين-14 ليس هو الذي يتم تثبيطه بواسطة جين لين-4 . ويبدو أن التنظيم يحدث في مرحلة لاحقة من عملية التعبير الجيني، من خلال إيقاف إنتاج البروتين.

وكشفت التجارب أيضا عن جزء في الرنا المرسال الخاص ب جين لين-14 كان ضروريا لتثبيطه بواسطة جين لين-4 . وقارن الفائزان بالجائزة نتائجهما، مما أدى إلى اكتشاف رائد، حيث تطابق تسلسل جين لين-4 القصير مع التسلسلات التكميلية في الجزء الحرج من الرنا المرسال الخاص بـ جين لين-14. وأجرى أمبروس وروفكون المزيد من التجارب التي أظهرت أن الحمض النووي الريبوزي الدقيق الخاص بـ جين لين-4 يوقف جين لين-14 عن طريق الارتباط بالتسلسلات التكميلية في الرنا المرسال الخاص به، مما يمنع إنتاج بروتين جين لين-14. وقد تم اكتشاف مبدأ جديد لتنظيم الجينات، بوساطة نوع غير معروف سابقا من آر إن إيه RNA، وهو الحمض النووي الريبوزي الدقيق.

وقد نشرت النتائج في عام 1993 في مقالتين في مجلة الخلية Cell.

في البداية، قوبلت النتائج المنشورة بصمت مطبق من جانب المجتمع العلمي. ورغم أن النتائج كانت مثيرة للاهتمام، فقد اعتبرت الآلية غير العادية لتنظيم الجينات من سمات ديدان الربداء الرشيقة  C. elegans، وربما لا علاقة لها بالبشر والحيوانات الأخرى الأكثر تعقيدا. وقد تغير هذا التصور في عام 2000 عندما نشرت مجموعة روفكون البحثية اكتشافها لجزيء الحمض النووي الريبوزي الدقيق آخر، مشفر بواسطة جين اسمه ليت-7 let-7. .

وعلى عكس جين جين لين-4، كان جين ليت-7 محفوظا وموجودا في جميع أنحاء مملكة الحيوان. وقد أثار المقال اهتماما كبيرا، وعلى مدار السنوات التالية، تم التعرف على مئات من الحمض النووي الريبوزي الدقيق المختلفة. واليوم، نعلم أن هناك أكثر من ألف جين لجزيئات الحمض النووي الريبوزي الدقيق مختلفة في البشر، وأن تنظيم الجينات بواسطة الحمض النووي الريبوزي الدقيق مشترك بين الكائنات متعددة الخلايا.

أهمية عميقة

لقد كان تنظيم الجينات بواسطة الحمض النووي الريبوزي الدقيق، الذي كشف عنه أمبروس وروفكون لأول مرة، موجودا منذ مئات الملايين من السنين. وقد مكنت هذه الآلية من تطور الكائنات الحية المعقدة على نحو متزايد. ونحن نعلم من البحوث الجينية أن الخلايا والأنسجة لا تتطور بشكل طبيعي بدون الحمض النووي الريبوزي الدقيق.

وقال البيان الصحفي إن حدوث اضطراب في الحمض النووي الريبوزي الدقيق يمكن أن يساهم في الإصابة بالسرطان، كما تم العثور على طفرات في الجينات التي تشفر الحمض النووي الريبوزي الدقيق في البشر، مما يسبب حالات مثل فقدان السمع الخلقي، واضطرابات العين والهيكل العظمي.

تؤدي الطفرات في أحد البروتينات المطلوبة لإنتاج الحمض النووي الريبوزي الدقيق إلى متلازمة دايسر1 DICER1، وهي متلازمة نادرة ولكنها شديدة مرتبطة بالسرطان في مختلف الأعضاء والأنسجة.